Mit breitem Rückhalt in der Bevölkerung trat sie als starke Opposition gegen Otto von Bismarck bis ungefähr 1890 an, der diese Partei wiederum heftig bekämpfte. Danach unterstützte sie eher die Regierungspolitik, insbesondere in der Sozialpolitik, Außen- und Kriegspolitik während des 1. Weltkriegs. Mit der SPD und der Fortschrittlichen Volkspartei bildete die Zentrumspartei 1917 eine neue Reichstagsmehrheit. Ihre gemeinsam eingebrachte Friedensresolution wurde am 19. Juli 1917 mit Mehrheit angenommen. Die Friedensresolution blieb allerdings ohne Bedeutung, denn die Politik war weiter eine der Kabinette und zudem herrschte faktisch eine Militärdiktatur. Allerdings war diese Abstimmung die Geburtsstunde der späteren Weimarer Koalition. Mit Graf Georg von Hertling stellte sie von 1917-1918 erstmals einen Reichskanzler. Der Novemberrevolution 1918 stand die Zentrumspartei als konservative Kraft ablehnend gegenüber. Weil der damalige Parteivorsitzende Matthias Erzberger statt eines föderalistischen Ansatzes einen zentralistischen favorisierte, spaltete sich die Bayerische Volkspartei 1918 vom Zentrum ab.

In der Weimarer Republik bildete die Zentrumspartei in der zerklüfteten Parteienlandschaft eine wichtige Rolle, zu dem einen aufgrund ihrer Mittelposition in dem Parteiensystem, zu dem anderen wegen ihrer grundsätzlichen Koalitionsbereitschaft.

So war sie auf Reichs- wie auf Länderebene an Regierungen der Weimarer Koalition (SPD, Zentrum und DDP), der Großen Koalition (SPD, Zentrum, DDP und DVP) sowie des Bürgerblocks (Zentrum, DDP, BVP, DVP und DNVP beteiligt und darum von 1919 bis 1932 mit kurzen Unterbrechungen in allen Reichsregierungen vertreten. Sie stellte unter anderem mit Wilhelm Marx und Heinrich Brüning mehrere Reichskanzler. Der letzte Kanzler mit Zentrumsparteibuch war Franz von Papen, der allerdings in gewisser Opposition zur eigenen Partei stand und durch Parteiaustritt direkt nach seiner Ernennung zu dem Kanzler einem Fraktionsausschluß zuvorkam. Er versuchte, nach dem er mit der Ernennung zu dem Reichskanzler aus der Partei ausgetreten war, die NSDAP in die Regierungsverantwortung mit einzubeziehen, was misslang. Nach der Machtergreifung der Nationalsozialisten am 30.01 1933 wurde er Vizekanzler unter Adolf Hitler. Am 23. März 1933 stimmte die Fraktion des Zentrums in dem Reichstag nach vorheriger Abstimmung mit der NSDAP Hitlers Ermächtigungsgesetz zu und verhalf ihm damit zur erforderlichen Zweidrittel-Mehrheit. Die Zentrumspartei löste sich am 5. Juli 1933 als letzte der so genannten bürgerlichen Parteien auf.

Nach dem Krieg wurde das Zentrum wiedergegründet. Es hatte aber seine Funktion als christlich-katholische Volkspartei an die neugegründete CDU verloren, die auf eine gemeinsame Partei beider großer Konfessionen setzte. Das Zentrum hatte ca. zeitweise regionale Hochburgen, vor allem in Nordrhein-Westfalen. Rudolf Amelunxen vom Zentrum war 1945/46 erster Ministerpräsident Nordrhein-Westfalens. Die Partei saß bis 1958 in dem nordrhein-westfälischen Landtag und war in der Landesregierung vertreten. Außerdem hatte die Zentrumspartei in dem ersten Bundestag 10 Abgeordnete und dank einem Wahlkreisabkommen mit der CDU in dem zweiten Bundestag zwei Abgeordnete.

Mitte der 1950er Jahre versuchte Helmut Bertram in dem Auftrag des Zentrum-Bundesvorstandes ein breitangelegtes Bündnis christlich orientierter kleiner Parteien für die Bundestagswahl zu organiseren, um enttäuschten CDU/CSU-Wählern eine Alternative zu bieten. Es gelang jedoch nur, die Bayernpartei mit in das Boot zu bekommen. Die Kandidatur unter der Nennung Föderalistische Union (dieser Name war schon für die Fraktionsgemeinschaft in der ersten Legislaturperiode des Bundestages benutzt worden) gelang so ca. in Nordrhein-Westfalen, Niedersachsen und Bayern. Das Ergebnis war mit 0,9 Prozent bundesweit enttäuschend.

Der christlich-fundamantalistische Flügel unter Adelgunde Mertensacker spaltete sich nach deren Abwahl und Ersetzung durch den ehemaligen Bundestagsabgeordneten Gerhard Ribbeheger ab und gründete am 27.08 1988 die Christliche Mitte (CM). Das Zentrum konzentrierte sich seither auf die Kommunalpolitik in seiner demokratisch-sozialen Nachkriegstradition. 2003 schloss sich die evangelikal ausgerichtete Christliche Partei Deutschlands der Zentrumspartei an. Die Partei ist heute in einigen Stadt- und Gemeinderäten sowie (seit 1999) in dem Kreistag des Rhein-Kreis Neuss vertreten. In Dormagen stellt sie zusammen mit der SPD die Regierung und ist für ihre familienfreundliche Politik bekannt.

• 1945 - 1946: Dr. Wilhelm Hamacher
• 1946 - 1948: Johannes Brockmann
• 1948 - 1949: Dr. Carl Spiecker
• 1949: Dr. Fritz Stricker
• 1949 - 1952: Helene Wessel
• 1953 - 1969: Johannes Brockmann
• 1969 - 1974: Gerhard Ribbeheger
• 1974 - 1986: Gerhard Woitzik
• 1986 - 1987: Adelgunde Mertensacker
• 1987 - 1996: Gerhard Ribbeheger
• 1996 - heute: Gerhard Woitzik